cyklooksygenaser

På cyklooksygenaser de er enzymer som er involvert i dannelsen av prostaglandiner. Disse igjen fører til betennelse.

Hva er cyclooxygenases?

Syklooksygenasene (COX) er enzymer. De er involvert i arachidon metabolismen. Der katalyserer de produksjonen av tromboxaner og prostaglandiner. COX-enzymene spiller en nøkkelrolle i å regulere betennelse.

Cyclooxygenase har vært kjent for mennesker siden 1930-tallet. Den første rensede produksjonen av cyclooxidases fant sted på 1970-tallet fra vevshomogenater fra sau og storfe. Fra 1972 og utover begynte spekulasjoner om det var mer enn en cyklooksygenase. På 1990-tallet kunne proteinstrukturer av cyclooxygenase-1 og cyclooxygenase-2 bli sekvensert. De to isoenzymene skiller seg fra hverandre i genlokuset. I tillegg ble strukturer avklart, som kunne brukes til å produsere medisiner som påvirker enzymene.

Funksjon, effekt og oppgaver

Cyclooxygenases er delt inn i to underarter. Disse er cyclooxygenase-1 (COX-1) og cyclooxygenase-2 (COX-2). Dette er to forskjellige former for enzymet. Aminosyren deres er 68 prosent identisk. Det er også bevis på at en annen cyklooksygenase eksisterer, kjent som cyclooxygenase-3.

COX-1 og COX-2 spiller en viktig rolle i terapeutisk medisin. Cyclooxygenase-1 er et enzym som uttrykkes konstitutivt. Det syntetiserer også prostaglandiner i større grad i en sunn kropp. Større mengder COX-1 finnes hovedsakelig i nyrene og mageveggen. Uttrykket av COX-2 forekommer spesielt i vev som er betent eller skadet. Det er her prostaglandinene blir produsert. Disse opprettholder enten betennelse eller intensiverer den.

Funksjonen til cyclooxygenases er å katalysere omdannelsen av arachidonsyre til prostaglandin H2. Dette gjelder også eikosapentaensyre (EPA) og dihomogammalinolensyre (DGLA). Prosessen foregår i to trinn, som finner sted i reaksjonssentrene til enzymet. Trinn 1 utføres i det katalytiske sentrum. Den består av en ringlukking mellom karbonatomene C8 og C12. I tillegg settes to oksygenatomer inn ved C9 og C11. Disse inngår deretter en kovalent binding med hverandre, som et resultat av at det dannes en peroksydbro i prostaglandin G2. Prostglandin-G2 som har oppstått kan diffundere ut av kanalen.

Det andre trinnet finner sted gjennom katalyse av reaksjonssenteret med peroksidaseaktivitet. Prostaglandin H2 er laget av prostaglandin G2. Dette sikrer syntese av ytterligere prostaglandiner.

Utdanning, forekomst, egenskaper og optimale verdier

Cyclooxygenases er lokalisert i den indre delen av endoplasmatisk retikulum, i det indre av kjernekonvolutten og i Golgi-apparatet. I prosessen fester de seg til de indre sidene av cellekammerets membraner. De er også til stede i cellene til dyr. Derimot forekommer de ikke i insekter, planter eller encellede organismer. Imidlertid inneholder de beslektede enzymer som patogenindusible oksygenaser.

COX-1 finnes i endotelcellene i normale blodkar, mens COX-2 finnes i endotelcellene i prolifererende blodkar i betent vev. I tillegg er COX-2 ofte til stede i tumorceller der den spredes. Leger mistenker at enzymet bidrar til vekst av en svulst. Også i hjernen produseres COX-2 i økt grad som en del av betennelse. Enzymet finnes i endotelcellene i de hypotalamiske karene. Den feberinduserende PGE2 dannes. Noen ganger oppstår COX-2 også i nerveceller og gliaceller.

I nyrene er cyclooxygenase-2 hovedsakelig inneholdt i macula densa. Dette fører til en økt produksjon av prostacyclin, som starter dannelsen av enzymet renin. COX-2 er alltid til stede i ryggmargen. Der brukes den til å behandle smertestimuli.

Sykdommer og lidelser

Syklooksygenaseene spiller en viktig rolle i sykdommer, noe som spesielt gjelder for cyclooxygenase-2. I løpet av inflammatoriske prosesser transkriberes COX-2 mer intenst.

Såkalte COX-2-hemmere administreres for å behandle symptomene som er relatert til den, for eksempel smerter og feber. Dette er betennelsesdempende medisiner som tilhører gruppen ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs). I motsetning til de klassiske antipyretika, som har en effekt på både COX-1 og COX-2, konsentrerer COX-2-hemmerne seg på å blokkere cyclooxygenase-2.

Ofte er COX-2 funnet i ondartede kreftsvulster. Prostaglandinene som PGE2, som oppstår i tumorvevet, påvirker direkte tumorcellene og tumorstroma. Av denne grunn legger kreftforskningen håp om en positiv effekt av COX-2-hemmere, noe som er spesielt sant for kreft i mage-tarmkanalen. Disse stoffene angriper både den ufravikelige stromaen og svulstenes meget varierende celler. Dette reduserer sannsynligheten for å utvikle motstand.

Det har foreløpig ikke vært mulig å avklare hvilke funksjoner cyclooxygenase-2 spiller i hjernecellene. Derfor forble spørsmålet om langvarig bruk av COX-2-hemmere en fysiologisk effekt på hjernen ubesvart. Imidlertid får flere stimuli COX-2 til å utvikle seg i nerveceller, astrocytter og mikroglia. Disse inkluderer epileptiske anfall, betennelse, hypoksi og giftstoffer som har en stimulerende effekt. Effektene av denne prosessen er imidlertid fremdeles uklare. Leger mistenker også en påvirkning av cyclooxygenases på utviklingen av Alzheimers sykdom.

De viktigste cyclooxygenase-hemmerne som brukes er betennelsesdempende medisiner, smertestillende midler, betennelsesdempende medisiner og antipyretika. Disse inkluderer en. Acetylsalisylsyre og ibuprofen.