calcineurin

calcineurin (Kan) er en proteinfosfatase som spiller en viktig rolle i å aktivere T-cellene i immunsystemet, men som også er aktiv i andre kalsiummedierte signalveier i hele kroppen. Ved å avfosforylere NF-AT-proteinet, initierer dette enzymet en serie av gentranskripsjoner som hovedsakelig er ansvarlige for det karakteristiske arbeidet til T-lymfocyttene. Takket være denne nøkkelposisjonen er kalsinurin utgangspunktet for flere terapeutiske metoder for immunsuppresjon.

Hva er kalsinurin?

Enzymet består av to underenheter: Calcineurin A (ca. 60 kDa) tar seg av den katalytiske funksjonen og har et kalmodulinbindingssted, mens kalsineurin B (ca. 19 kDa) er regulatorisk aktivt og har to kalsiumionbindingssteder.

I sin grunntilstand er CaN inaktiv fordi en del av proteinet blokkerer det aktive senteret - dette kalles autoinhibisjon. Binding av kalsiumaktivert kalmodulin og kalsiumioner er nødvendig for fullstendig aktivering. Som fosfatase tildeles calcineurin EC-nummer 3.1.3.16, som omfatter de enzymene som katalyserer den hydrolytiske defosforylering av serin- og treoninrester av andre proteiner.

Funksjon, effekt og oppgaver

Substratbindingsstedet til enzymet er spesielt selektivt for NF-ATc (kjernefaktor av aktiverte T-celler, cytosolisk). Denne transkripsjonsfaktoren finnes i celleplasmaet til lymfocytter. I grunntilstand er NF-Atc fosforylert og derfor inaktiv.

Rollen til kalsinurin i immunresponsen begynner med opptak av et antigen - f.eks. av et virus, en bakterie eller komponenter av degenererte celler - av en celle i immunsystemet (monocytter, makrofager, dendritiske celler og B-celler). Dette stoffet blir deretter behandlet og presentert på overflaten av cellen.

Når antigenpresenterende celler kommer i kontakt med T-cellereseptoren til T-cellene, settes en signalkaskade i gang. Disse ekstracellulære stimuli øker kalsiumkonsentrasjonen i cellen. Kalsiumioner binder seg til CaN B, som ved å endre strukturen til proteinet løser opp det autoinhibitoriske domenet til CaN A og medierer calmodulinbindingen til CaN A. Dette gjør at kalsinurin er fullstendig katalytisk aktiv og avfosforylerer det serinerike området (SRR) i aminoterminalen til NF-ATc. Dette resulterer i en konformasjonsendring av NF-ATc, som et resultat av at transkripsjonsfaktoren transporteres inn i cellekjernen. Der utløser den transkripsjonen av flere gener som blant annet er ansvarlige for produksjonen av interleukiner som IL-2.

IL-2 sikrer også aktivering av T-hjelperceller og syntese av cytokiner, og styrer dermed arbeidet med cytotoksiske T-celler. Mens hjelpercellene kontrollerer andre lymfocytter i immunresponsen - f.eks. ved modning av B-celler til plasmaceller eller hukommelsesceller og aktivering av fagocytter - cytotoksiske T-celler er ansvarlige for ødeleggelsen av infiserte eller degenererte celler i kroppen. Siden denne banen ikke kan følges uten kalsinurin, spiller enzymet en nøkkelrolle i immunresponsen.

Ytterligere målproteiner for enzymet er cAMP-responselementbindingsproteinet (CREB) med påvirkning f.eks. på nervesystemet og den interne klokken og myocyttforsterker faktor 2 (MEF2), som delvis er ansvarlig for celledifferensiering i embryonal utvikling og spiller en rolle i stressresponsen til noen vev hos voksne.

Utdanning, forekomst, egenskaper og optimale verdier

Det er forskjellige isoformer av de to underenhetene (CaN A: 3 isoformer, CaN B: 2 isoformer), hvorav noen uttrykkes forskjellig avhengig av kroppsregionen. Spesielt skiller CaN A y seg ut, som utelukkende forekommer i testiklene og er involvert i frømodning der. Til tross for den viktige rollen det spiller i immunforsvaret og nervene, kan man anta at kalsinurin kan finnes i nesten alle vev. Reguleringen skjer mindre via en økning eller reduksjon av syntesen, men via kalsinurininhibitoren CAIN. Dette forhindrer f.eks. defosforylering av NF-AT.

RCAN1s negative tilbakemeldingsregulering sikrer at det ikke oppstår en for høy cytosolisk konsentrasjon av CaN. Aktivert (defosforylert) NF-AT binder seg til genpromotoren til RCAN1 i cellekjernen og utløser derved transkripsjon. Den resulterende RCAN1 binder seg til CaN og hemmer dens aktivitet.

Sykdommer og lidelser

Calcineurin er målet for kalsineurinhemmer som Syklosporin, pimecrolimus og takrolimus. Ved å hemme fosfatasevirkningen av CaN, forårsakes en immunsuppresjon, som f.eks. etter organtransplantasjoner for å redusere sannsynligheten for avvisning eller ved autoimmune sykdommer for å bekjempe inflammatoriske prosesser.

CaN-hemmere blir således også brukt til behandling av sykdommer fra revmatoidgruppen. Andre tilnærminger som for øyeblikket blir utforsket er kampen mot tuberkulose, schizofreni og diabetes. Den eksklusive tilstedeværelsen av CaN A y i testiklene innebærer en mulig rolle i utviklingen av prevensjonsmidler. I tilfeller av hjertehypertrofi der CaN-NA-FT signalveien er involvert, kan utviklingen av hypertrofi forhindres ved administrering av CaN-hemmere.

Personer med Downs syndrom har tre 21 kromosomer i stedet for de vanlige to, som koder for et kalsinurinhemmende protein. Denne hemmeren forhindrer at calcineurin samvirker med celler i blodkar og utløser spredningsprosesser i disse. Dette faktum er spesielt viktig når det gjelder svulster, da disse blant annet sikrer deres blodtilførsel via kalsinurin. Å gripe inn på dette punktet kan effektivt forhindre progresjon av kreft. Så du kan finne f.eks. en betydelig lavere forekomst av svulster hos personer med Downs syndrom og håper at målrettet hemming av denne prosessen vil gi fordeler i kampen mot kreft i fremtiden.

Nylig er det også økende bevis på at aldersrelatert dysregulering av kalsineurin også kan spille en rolle i utviklingen av nevronsykdommer som Alzheimers. Forskning på signalveiene der enzymet er involvert avslører flere og flere hvite flekker på det biokjemiske kartet. Samtidig åpner det håpet for at vi ved hjelp av dette nøkkelproteinet vil kunne forstå og behandle et stort antall forskjellige sykdommer i fremtiden.