Enzymerstatningsterapi

De Enzymerstatningsterapi brukes til å behandle lysosomale lagringssykdommer, der mangelen på enzymer fører til en patologisk akkumulering av nedbrytningsprodukter i lysosomene i cellene.

De manglende enzymene på grunn av genetiske defekter kompenseres for ved regelmessige intravenøse infusjoner. Fordi de infunderte syntetiske enzymer ikke kan krysse blod-hjerne-barrieren på grunn av deres molekylære størrelse, fungerer terapien bare for lysosomale lagringssykdommer som ikke påvirker sentralnervesystemet.

Hva er enzymerstatningsterapi?

Lysosomer er spesielle celleorganeller der fremmede og endogene stoffer brytes ned og delvis resirkuleres. Spesifikke hydrolyserende enzymer er nødvendige for nedbrytning og transport av stoffene. Dette er proteaser, nukleaser, lipaser og transporteringsstoffer.

En rekke kjente genetiske defekter kan føre til svikt i visse enzymer, slik at noen nedbrytningsprodukter akkumuleres i lysosomene i patologiske mengder og akkumuleres til de når den ekstracellulære matrisen, dvs. de intercellulære rommene, på en ukontrollert måte. Alle genetiske defekter som fører til svikt i minst en nødvendig hydrolase er oppsummert under betegnelsen lysosomal lagringssykdom. Enzymerstatningsterapi (ERT, enzymerstatningsterapi) brukes til å erstatte de manglende endogene enzymer med syntetisk produserte enzymer.

Fordi hydrolaser består av relativt store molekyler, kan de ikke tas opp fra tarmen uten først å bli brutt ned og inaktivert, slik at de bare kan administreres via intravenøs infusjon. Imidlertid forhindrer størrelsen på enzymmolekylene også blod-hjerne-barrieren i å krysses, slik at behandlingen bare kan være effektiv for lysosomale lagringssykdommer som ikke påvirker sentralnervesystemet (CNS).

Funksjon, effekt og mål

Over 50 forskjellige lysosomale metabolske forstyrrelser er kjent, som hver kan spores tilbake til en monogenetisk defekt. De lysosomale lagringssykdommene kan deles inn i syv forskjellige klasser avhengig av de altfor lagrede stoffer på grunn av den eksisterende enzymdefekten.

Mukopolysakkaridoser og oligosakkaridoser er primært egnet for en ERT. Målet med ERT er alltid å kompensere for den spesifikke enzymmangel ved hjelp av kunstig tilførte enzymer for å bringe sykdommen til stillhet eller i det minste et mildere forløp. I detalj er erstatningsenzymer tilgjengelige for følgende lysosomale lagringssykdommer:

• Gauchers sykdom
• Pompesykdom
• Fabry sykdom
• Hurler-Pfaundler syndrom (mucopolysaccharidosis I)
• Jegers sykdom (mucopolysaccharidosis II)

• Maroteaux-Lamy syndrom (mucopolysaccharidosis VI) • Niemann-Pick B

Gauchers sykdom er den vanligste lysosomale lagringssykdommen. Det forekommer i tre forskjellige varianter, hvorav to også påvirker nervesystemet. I den ikke-nevropatiske formen er milten spesielt påvirket, noe som sterkt forstørres og fører til sekundær skade som anemi og skade på benmargen. Typiske symptomer er smerter i bein og ledd og sirkulasjonsforstyrrelser. Den akutte nevropatiske varianten av sykdommen viser et alvorlig forløp og gir liten sjanse for å overleve utover de to første leveårene.

Lagringssykdommen Pompes sykdom skyldes en mangel på enzymet alfa-1,4-glukosidase, som er involvert i et stort antall metabolske prosesser. Pompesykdom fører til en enorm utvidelse av hjertet (kardiomegali) og hjertesvikt. Det er tidlige, seriøse kurs som dukker opp i de første månedene av livet, så vel som mildere former som bare vises i senere leveår.

Fabry sykdom er forårsaket av en X-koblet genetisk defekt, slik at bare gutter og menn kan bli påvirket av lagringssykdommen. Sykdommen fører vanligvis til symptomer i avansert barndom, inkludert smerteinfarkt, keratomer i huden, nyreproblemer og hjertemuskelskader. Mangelen på enzymet alfa-galaktosidase A fører til en ansamling av ceramidtriheksosid, som er årsaken til utløsende symptomer, som også kan påvirke det autonome nervesystemet.

Det er ikke uvanlig at skadene fører til hjerteinfarkt, nyreinfarkt eller til og med hjerneslag. Hurler-Pfaundler-syndromet er også kjent som mucopolysaccharidosis, type I, og er forårsaket av en forstyrrelse av glykosaminoglykansk metabolisme. Sykdommen er assosiert med et stort utvalg av symptomer, inkludert alvorlig psykisk svekkelse og alvorlige skjelettforandringer. Forløpet av sykdommen er alvorlig, slik at gjennomsnittlig levealder er gitt til 11 til 14 år. Jagers sykdom tilsvarer mukopolysakkaridose, type 2 og er - som Hurlers sykdom - forårsaket av en X-koblet feil. Sykdommen er preget av forløp av varierende alvorlighetsgrad, fra forekommende i tidlig barndom til milde kurs som bare vises hos voksne menn.

På grunn av de vanligste hjertesymptomene som hjerteklaffdefekter og problemer med hjertemuskler, varierer levealderen fra normal til svakt begrenset. Maroteaux-Lamy syndrom (MPS VI) er en av mukopolysakkaridosene som er arvelig på en autosomal resessiv måte fordi den forårsakende genfeilen ikke er på X-kromosomet. Sykdommen er svært sjelden, med ett tilfelle per 455 000 fødsler. Det er kjente milde og alvorlige former.

Symptomer er forstørret lever og milt, karpaltunnelsyndrom og endringer i hjerteklaffene. Niemann-Pick B er en sfingomyelin lipidose, som er en av de lysosomale lagringssykdommene og er forårsaket av en genetisk defekt på kromosom 11. Mens type B av sykdommen hovedsakelig påvirker leveren og milten, har type A også betydelige neuronale problemer.

Du finner medisinene dine her

Risiko, bivirkninger og farer

Siden mange av de lysosomale lagringssykdommene som kan behandles med enzymerstatningsterapi, tar et alvorlig forløp med en tilsvarende høyere dødelighetsrate hvis den ikke blir behandlet, er den største risikoen i ERT at det valgte erstatningsenzymet ikke fungerer eller fungerer bare for svakt.

En annen risiko ligger mindre i selve terapien enn i det faktum at den underliggende sykdommen blir gjenkjent for sent, slik at ERT kan stoppe i løpet av løpet, men skaden som allerede er forårsaket, kan ikke regres. Omtrent hver annen pasient som behandles midlertidig reagerer på infusjonene med symptomer som feber og frysninger. Årsakene til dette er ennå ikke fullt ut forstått. Noen pasienter reagerer ved å danne antistoffer, og det har vært kjente tilfeller der pasienter har reagert med utslett og bronkospasme.