alkylering

EN alkylering indikerer overføring av en alkylgruppe fra et molekyl til et annet. Alkylering har en mutagen og kreftfremkallende effekt, fordi DNA og RNA ofte angripes og endres av alkyleringsmidler. De såkalte alkyleringsmidlene brukes på medisin på den ene siden for å hemme cellevekst som cytostatika, og på den andre siden utløser de kreft eller fører til genetisk skade i avkommet.

Hva er alkyleringen?

Enkelte kjemiske stoffer utvikler mutagene og kreftfremkallende effekter på grunn av deres evne til å forårsake alkyleringer. Under alkyleringen overføres alkylgrupper. Metylering er et spesielt tilfelle av alkylering. Metylgruppen tilhører også alkylengruppen. Imidlertid foregår metyleringer alltid i kroppen under fysiologiske forhold, mens alkylgrupper med mer enn ett karbonatom vanligvis er forårsaket av eksogene stoffer.

DNA-metylering er ansvarlig for epigenetiske forandringer. I tillegg finner også mange andre metyleringsreaksjoner sted i kroppen. I prosessen overføres metylgrupper til spesifikke funksjonelle grupper som hydroksyl-, amino- eller sulfhydrylgrupper.

Når etyl-, propyl- eller til og med høyere-kjede-alkylgrupper overføres, er arvestoffet spesielt svekket. Jo flere alkylgrupper som binder seg til DNA, jo oftere knekker DNA-strengene. Videre kan forskjellige tråder også kobles til hverandre. Tross alt fører høykjedede alkyleringer alltid til endringer i nukleinsyremolekylene. Som et resultat av nukleinsyreforandringene hemmes blant annet cellevekst.

Funksjon & oppgave

På grunn av den veksthemmende effekten av alkyleringer, er det mulige anvendelser i kampen mot kreft. Selv om alkylerende forbindelser har en kreftfremkallende effekt, kan de også stoppe den uhemmede veksten av eksisterende kreftceller. Ved å ødelegge DNAet avbrytes veksten av spredende celler (delende celler) ved såkalte sjekkpunkter av cellesyklusen. Cellen dør sakte. Dette gjelder kreftceller så vel som celler som er utsatt for sterk vekst under fysiologiske forhold, for eksempel immunceller, slimhinner, hårrotceller og kjønnsceller.

I hver celle er det endringer i DNA, men effekten og intensiteten er størst i spredning av celler. Cellene som deler seg spesielt raskt blir derfor mest påvirket. Dette er grunnlaget for den selektive effekten av cytostatika på kreftcellene. Det er grunnen til at mange alkylerende cytostatika brukes i kreftterapi som en del av cellegift.

Ved langvarig bruk av disse stoffene øker skadeligheten deres, siden i mindre grad saktere voksende celler er genetisk modifiserte. I det spesielle tilfellet av metylering, methyleres DNA også i stor grad. Imidlertid er det ingen genetisk endring. Basesekvensen beholdes. Metylgrupper er bare bundet til cytidin. De metylerte områdene av DNAet er inaktive, slik at den genetiske koden ikke lenger kan leses her. Dette fører til epigenetiske endringer i DNA. Så DNA blir modifisert, hvorved den genetiske koden bevares.

På grunn av epigenetiske forandringer endrer kroppen seg også i form av modifikasjoner av fenotypen. Det er nettopp disse prosessene som er ansvarlige for påvirkning fra omgivelsene på utvikling og uttrykk av karakteristiske egenskaper som ikke er helt bestemt av genotypen. Differensieringen av de enkelte cellene i forskjellige organer og vev har også å gjøre med epigenetiske forandringer. Differensiering skyldes den forskjellige aktiviteten til gener i forskjellige celletyper.

Sykdommer og plager

Grunnlaget for cellegift er basert på den cytostatiske effekten av alkylerende stoffer. Samtidig skyldes imidlertid de sterke bivirkningene av cellegiftmedisiner deres alkylerende effekt. Disse aktive ingrediensene utvikler sin terapeutiske effekt mot kreft på grunn av deres veksthemmende innflytelse på cellene. Kreftcellene vokser raskest. Derfor er de mest påvirket.

Imidlertid er immuncellene, slimhinnecellene eller kjønnscellene også nedsatt i veksten. Som et resultat er det de kjente bivirkningene av cellegift, som manifesterer seg i følsomhet for infeksjon, kvalme, oppkast, anemi, hårtap, tørre slimhinner og andre ubehagelige symptomer.

Viktige cytostatika for cellegift er derivater av nitrogen sennepsforbindelser, alkylsulfonater, nitrosoureaer og forskjellige andre grupper av stoffer. Det de alle har til felles er en alkylerende effekt på DNA, som blir ødelagt i prosessen. Alle aktive ingredienser kan brukes til kreftbehandling, men har tilsvarende ubehagelige bivirkninger. Hvis en sunn person kommer i kontakt med disse stoffene, øker risikoen for å utvikle kreft.

Den kortsiktige effekten av disse stoffene er å stoppe celledelingen og cellene til å dø. De gradvise endringene i DNA i langsomt voksende celler kan også føre til at de omdannes til kreftceller på lang sikt.

Også alkylerende kjemiske forbindelser i industrien og næringsmiddelindustrien utvikler noen ganger kreftfremkallende og mutagene effekter. Disse inkluderer dimetylsulfat i den kjemiske industrien og de kalde desinfeksjonsmidlene dimetylbikarbonat og dietylbikarbonat i matindustrien.

Kroppens egne metyleringer kan også føre til sykdommer hvis de er feil. Økt eller redusert genaktivitet er basert på metylering av DNA. Hvis metyleringen er mangelfull, utvikler det seg imidlertid sykdommer. Feil genaktivering kan for eksempel føre til svulster. Dette stemmer når et regulatorisk gen for celledeling er inaktivt. Aktivering av gener som normalt skal være inaktive, kan også føre til celledegenerasjon. Ulike metyleringsmønstre ble funnet i forskjellige svulster sammenlignet med de tilsvarende sunne vevene. Det har ikke noe å si om metyleringsgraden er for sterk eller for svak.