Induced-fit

De Induced-fit-Teorien går tilbake til Koshland og tilsvarer en utvidelse av nøkkel-låseprinsippet, som er basert på nøyaktigheten av anatomiske strukturer. Indusert passform refererer til enzymer som kinase som endrer deres konformasjon for å danne et enzym-ligand-kompleks. Ved enzymdefekter kan det induserte passformprinsippet påvirkes av forstyrrelser.

Hva er indusert passform?

Mange prosesser i kroppen jobber med nøkkellåsen eller hånd-i-hanske-prinsippet. Dette gjelder for eksempel artikulerte forbindelser. Skjøtehodet griper inn i skjøtuttaket som en nøkkel i en lås eller en hånd i hanske. Døren åpnes bare når nøkkelen er nøyaktig i låsen. I samme sammenheng åpnes visse funksjoner i kroppen bare når strukturer møtes nøyaktig.

Induced-fit er en spesiell form for nøkkel-i-lås-prinsippet. Dette er en teori for dannelse av protein-ligand-komplekser, for eksempel et enzym-substrat-kompleks i sammenheng med enzym-katalyserte reaksjoner.

Daniel E. Koshland anses å være den første som beskrev teorien og postulerte den først i 1958. I motsetning til nøkkel-lås-prinsippet, antar ikke den induserte passformsteorien to statiske strukturer. Når det gjelder protein-ligandkomplekser, bør en konformasjonsendring i proteinet som er involvert muliggjøre at komplekset kan dannes. Ligand og protein, eller rettere sagt enzym, Koshland sett på som dynamisk og snakket om et samspill som beveger begge partnere til en endring i konformasjon av hensyn til kompleks dannelse.

Funksjon & oppgave

Det er bindingsspesifisitet mellom enzymer og underlag. Denne bindende spesifisiteten innebærer nøkkel-lås-prinsippet. Hvert enzym har et aktivt senter. For kompleks dannelse med en ligand er dette senteret nøyaktig formet på en slik måte at det nesten perfekt matcher den romlige formen til det tiltenkte underlaget.

Når det gjelder mange enzymer, er imidlertid det aktive senteret i hvert tilfelle i en form som ikke er veldig presis så lenge det ikke er bundet til et underlag. Denne observasjonen ser ut til å motsi låse-og-nøkkelprinsippet, fordi enzymer og deres ligander i utgangspunktet ser ut til å tilpasse sin form.

Så snart enzymet fester seg til en ligand, opprettes intermolekylære interaksjoner. Disse interaksjonene på intermolekylært nivå fører til en endring i konformasjonen av enzymet. Konformasjonen skal forstås som de forskjellige mulige arrangementene av individuelle atomer i et molekyl som er resultatet av en enkel rotasjon rundt en akse. Endringen i konformasjon av enzymer tilsvarer en endring i det romlige arrangementet av molekylene deres og muliggjør bare dannelse av et enzym-substratkompleks.

Heksokinasen som enzymer katalyserer for eksempel det første trinnet med glykolyse. Så snart disse enzymene kommer i kontakt med substratglukosen, kan en indusert passform i betydningen dannelse av en "indusert passform" observeres. Enzymet heksokinase fosforylerer ligandglukosen ved å konsumere ATP for å danne et glukose-6-fosfat.

Strukturen av vann ligner den i den alkoholiske gruppen av C6-atomet, som enzymet fosforylerer under reaksjonen. På grunn av den lille størrelsen, kunne vannmolekyler feste seg til det aktive senteret av enzymet, slik at hydrolyse av ATP ville bli generert. Imidlertid tillater den induserte tilpasningen heksokinasen å katalysere glukosekonvertering med høy spesifisitet, slik at ATP-hydrolyse i liten grad må finne sted. Med den induserte passformmekanismen øker substratspesifisiteten.

Prinsippet i den menneskelige organismen kan overholdes spesielt når det gjelder kinaser. Den induserte tilpasningen gjelder ikke for hvert ligand-reseptorkompleks, siden konformasjonsendringen til begge partnere i mange tilfeller er naturlige grenser.

Sykdommer og plager

Prinsippet om indusert passform forstyrres når det gjelder forskjellige enzymdefekter. I fenylketonuri, for eksempel, er enzymer begrenset i sin aktivitet eller mislykkes fullstendig. Vanligvis skyldes dette en genetisk defekt. Ved fenylketonuri er enzymet fenylalaninhydroksylase mangelfull. Fenylalanin omdannes ikke lenger til tyrosin og akkumuleres deretter. Nevrotoksiske stoffer oppstår, slik at pasienten i tillegg til psykiske funksjonshemminger har en tendens til krampe. Enzymdefekter er vanligvis genetiske og er forårsaket av en feil kodet aminosyresekvens i DNAet.

Metabolske sykdommer forårsaket av enzymdefekter og et slikt forstyrret indusert passform er kjent som enzymopatier. Pyruvatkinasedefekter er for eksempel til stede i et feil kodende PKLR-gen. Dette genet er lokalisert på genlokus 1q22 til kromosom 1. Ulike mutasjoner av PKLR-allelet til pyruvatkinase er kjent, som viser seg som defekter i R-form.

Hers sykdom er igjen referert til som glykogenose type VI og tilhører gruppen glykogenlagringssykdommer. Det er en autosomal recessiv eller X-knyttet metabolsk lidelse på grunn av enzymdefekter. Mer presist ligger årsaken i forskjellige enzymdefekter i fosforylasenkinasesystemet i leveren og musklene. I denne sammenhengen er for eksempel den X-koblede fosforylase-b-kinasedefekten i leveren, leverfosforylasedefekten av den autosomale recessive arv og kombinert svikt av fosforylase-b-kinase i leveren og musklene.

I forbindelse med leverfosforylase ble de forårsakende mutasjonene lokalisert på PYGL-genet og er derfor på kromosom 14q21 til q22. Den kombinerte levermuskelfosforylase-mangelen har blitt koblet til mutasjoner i PHKB-genet på locus 16q12-q13. Årsaks mutasjoner i PHKA2-genet på locus Xp22.2-p22.1 ble identifisert for den X-koblede defekten i leverfosforylasenkinase. Andre glykogenoser kan også avbryte den induserte passningseffekten av den tilsvarende kinase eller gjøre det vanskeligere.