fosforylering

De fosforylering er en grunnleggende prosess med biokjemi som foregår ikke bare i den menneskelige organismen, men i alle levende ting med en cellekjerner og bakterier. Det er en uunnværlig del av intracellulær signaloverføring og en viktig måte å kontrollere celleatferd på. Det meste av tiden fosforyleres komponenter av proteiner, men andre molekyler som sukker kan også tjene som underlag. Fra et kjemisk synspunkt skaper fosforylering av proteiner en fosforsyreesterbinding.

Hva er fosforylering?

Begrepet fosforylering beskriver overføring av fosfatgrupper til organiske molekyler - hovedsakelig er dette aminosyrerestene som utgjør proteiner. Fosfatene har en tetraedrisk struktur som består av et sentralt fosforatom og fire omliggende, kovalent bundne oksygenatomer.

Fosfatgrupper har en dobbel negativ ladning. De overføres til et organisk molekyl av spesifikke enzymer, såkalte kinaser. Med forbruk av energi binder disse vanligvis fosfatrestene til en hydroksylgruppe av et protein, slik at det dannes en fosforsyreester. Imidlertid er denne prosessen reversibel, dvs. det kan reverseres, igjen av visse enzymer. Slike enzymer som deler fra seg fosfatgrupper blir generelt referert til som fosfataser.

Både kinasene og fosfatasene representerer hver sin egen enzymklasse, som kan deles inn i ytterligere underklasser i henhold til forskjellige kriterier, for eksempel type underlag eller aktiveringsmekanisme.

Funksjon & oppgave

En avgjørende rolle som fosfater, spesielt polyfosfater, i organismen er energiforsyningen. Det mest fremtredende eksemplet på dette er ATP (adenosintrifosfat), som er den viktigste energibæreren i kroppen. Energilagring i den menneskelige organismen betyr derfor vanligvis syntesen av ATP.

For å gjøre dette må en fosfatrest overføres til et ADP (adenosindifosfat) molekyl slik at kjeden av fosfatgrupper, som er koblet via fosforsyreanhydridbindinger, blir utvidet. Det resulterende molekylet kalles ATP (adenosintrifosfat). Energien som er lagret på denne måten oppnås fra fornyet spaltning av bindingen, og etterlater ADP. Et ytterligere fosfat kan også deles av, hvorved AMP (adenosinmonofosfat) dannes. Hver gang et fosfat deles ut, har cellen mer enn 30 kJ per mol tilgjengelig.

Sukker fosforyleres også i løpet av menneskelig karbohydratmetabolisme av energiske årsaker. Man snakker også om en "oppsamlingsfase" og en "utvinningsfase" av glykolyse, siden energi i form av fosfatgrupper først må investeres i utgangsmaterialene for å få ATP senere. I tillegg kan glukose, for eksempel som glukose-6-fosfat, ikke lenger diffundere uhindret gjennom cellemembranen og er derfor festet inne i cellen, der det er nødvendig for andre viktige metabolske trinn.

I tillegg representerer fosforylasjoner og reverserte reaksjoner, i tillegg til allosterisk og konkurrerende hemming, de avgjørende mekanismene for å regulere celleaktivitet. Aminosyrene serin, treonin og tyrosin i proteiner modifiseres hyppigst, idet serin er involvert i det overveldende flertallet av fosforylasjoner. Når det gjelder proteiner med enzymaktivitet, kan begge prosesser føre til aktivering så vel som inaktivering, avhengig av molekylets struktur.

Alternativt kan (de) fosforylering ved å overføre eller fjerne en dobbel negativ ladning også føre til at konformasjonen av proteinet endres på en slik måte at visse andre molekyler kan binde seg til de berørte proteindomene eller bare ikke lenger. Et eksempel på denne mekanismen er klassen av G-proteinkoblede reseptorer.

Begge mekanismene spiller en enestående rolle i overføring av signaler i cellen og i reguleringen av cellemetabolismen. De kan påvirke atferden til en celle enten direkte via enzymaktiviteten eller indirekte via endret transkripsjon og translasjon av DNA.

Sykdommer og plager

Så universelle og grunnleggende som fosforyleringens funksjoner, er konsekvensene av denne reaksjonsmekanismen like varierte. En defekt eller en hemming av fosforylering, vanligvis utløst av mangel på proteinkinaser eller mangel på disse, kan føre til metabolske sykdommer, sykdommer i nervesystemet og muskler eller individuelle organskader. Nerve- og muskelceller påvirkes ofte først, noe som kommer til uttrykk i nevrologiske symptomer og muskelsvakhet.

I liten grad kan noen lidelser i kinasene eller fosfatasene kompenseres av kroppen, siden det noen ganger er flere måter å videresende et signal på, og dermed kan det "mangelfulle punktet" i signalkjeden omgås. Da erstatter for eksempel et annet protein det defekte. På den annen side kan en redusert effektivitet av enzymene kompenseres ved ganske enkelt å øke produksjonen.

Interne og eksterne giftstoffer så vel som genetiske mutasjoner er mulige årsaker til mangel eller funksjonsfeil i kinaser og fosfataser.

Hvis en slik mutasjon finner sted i mitokondriens DNA, er det negative effekter på oksidativ fosforylering og dermed ATP-syntese, hovedoppgaven til disse celleorganellene. En slik mitokondriesykdom er for eksempel LHON (Leber arvelig optisk nevropati), der det er et raskt tap av synet, noen ganger i kombinasjon med hjertearytmier. Denne sykdommen er arvelig maternalt, d.v.s. utelukkende fra moren, siden bare mitokondrialt DNA blir gitt videre til barnet, men ikke farens.